病理組織形態から分類・診断されるヒト胆管内乳頭状腫瘍(Intraductal papillary neoplasm of the bile duct, IPNB)は胆管癌の前癌病変¹⁾とされていますが、未だその病態は不明な点が多くあります。その原因の1つは、この病態を忠実に再現する動物モデルがないことです。そこで、岐阜大学大学院医学系研究科腫瘍病理学分野の富田弘之准教授、同 腫瘍外科学分野の田中香織医師（現 大垣徳洲会病院外科医師）らのグループは、肺や膵の腺管の伸長や分岐に関与しているFibroblast growth factor²⁾ 10 (FGF10)-ERK³⁾シグナル経路に着目し、胆管内乳頭状腫瘍のマウスモデルを作製することに成功しました。さらに、そのモデルを詳細に解析することで、胆管内乳頭状腫瘍の発生・維持・癌化のメカニズムの一端を明らかとし、治療応用への可能性を示しました。
　本研究成果は、現地（米国）時間2021年2月23日（火）午前11時(日本時間2月24日（水）午前1時)に米国の科学誌「Cell Reports」(オンライン版)で発表されました。

本研究成果のポイント

• FGF10の過剰発現させた遺伝子改変マウスにできた腫瘍は、ヒトの胆管内乳頭状腫瘍(IPNB)病変を病理組織学的に模倣することを示した(図1)。
• このFGF10誘導性IPNBは、遺伝子異常の蓄積で多段階発癌⁴⁾ を示し、癌化するものがあることを示した。
• このFGF10誘導性IPNBは、胆管上皮や胆道周囲腺に由来することを示した。
• ヒトのIPNB症例にも、FGF10-ERKシグナル活性化を示すものが多数みられた。
• 乳頭状の形態維持には、FGF10-FGFレセプター2(FGFR2) -ERKシグナルの維持が必要で、このシグナルの抑制は、IPNBの抑制に寄与し、臨床治療への応用の可能性が示唆された。

• ¹⁾ 前癌病変：一般的に癌発生の危険性が有意に高い限局性病変のことを指す。
• ²⁾ Fibroblast growth factor (FGF)：胎生期の中胚葉形成や器管形成に重要な役割を果し、生後の創傷治癒・組織再生をはじめとした種々の病態生理学的現象に深く関与する増殖因子。
• ³⁾ ERK：EGFや血清刺激、酸化ストレスなどによって活性化されるMAPKのサブファミリー。ERK経路は、典型的に増殖シグナル伝達に関与する増殖因子によって誘導される。
• ⁴⁾ 多段階発癌：細胞内で複数の遺伝子異常が蓄積するにしたがい，癌化ならびに悪性度が増していくとする説。

詳しい研究内容について

胆管内乳頭状腫瘍の発生・維持・癌化のメカニズムの一端を発見
　FGF10-ERKシグナルの活性化を阻害することで、胆管内乳頭状腫瘍が抑制される。

論文情報

• 雑誌名：Cell Reports
• 論文名：
  Inhibition of FGF10-ERK signal activation suppresses intraductal papillary neoplasm of the bile duct and its associated carcinomas
• 著　者：
  Hiroyuki Tomita^{#, *}, Kaori Tanaka^#, Akihiro Hirata, Hideshi Okada, Hisashi Imai, Yohei Shirakami, Kotaro Ohnishi, Shigeyuki Sugie, Hitomi Aoki, Yuichiro Hatano, Kei Noguchi, Tomohiro Kanayama, Ayumi Niwa, Natsuko Suzui, Tatsuhiko Miyazaki, Takuji Tanaka, Haruhiko Akiyama, Masahito Shimizu, Kazuhiro Yoshida, and Akira Hara (^# These authors equally contributed to this work, ^* Corresponding author)
• DOI番号：10.1016/j.celrep.2021.108772
• 論文公開ＵＲＬ：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2021.108772