岐阜大学医学系研究科糖尿病・内分泌代謝内科学／膠原病・免疫内科学および関西電力医学研究所統合生理学研究センターの矢田俊彦客員教授・センター長、韓婉昕医学研究員、矢部大介教授、関西電力医学研究所の清野裕研究所長、京都府立大学大学院生命環境科学研究科 応用生命科学専攻 岩﨑有作教授らの研究グループは、マウスを用いた研究で、インクレチンGIPの受容体作動薬がレプチン分泌を引き起こし、弓状核神経・POMC神経を活性化し、摂食抑制と脂肪利用亢進を介して体重を低下させ、血糖を制御し、食事性肥満・糖尿病を改善することを発見しました。
　本研究成果は、日本時間2023年2月28日（火）20時にDiabetes Obesity And Metabolism誌のオンライン版で発表されました。

発表のポイント

• 食事に伴い腸から分泌され、膵に作用してグルコース誘発インスリン分泌を促進するホルモンをインクレチン¹⁾と呼び、GLP-1とGIPがある。長時間作用型のGLP-1受容体作動薬²⁾は糖尿病治療薬として使用され、血糖降下に加えて体重・摂食低下作用を示すことから、米国では肥満への適応が承認されている。
• GIPは肥満との関連が指摘されてきたにも関わらず、GIP受容体作動薬は単独およびGLP-1受容体作動薬との併用で体重・摂食低下を示すためGLP-1パラドックスとして注目されている。その解決には、GIPの体重、摂食への作用の解明が不可欠であるため、本研究では特異的なGIP受容体作動薬であるGIPFA-085の作用を調べた。
• 高脂肪食負荷肥満(DIO)マウス³⁾において、GIPFA-085の皮下投与は、満腹誘導・代謝亢進作用を有する脂肪ホルモン：レプチン⁴⁾の分泌を誘導し、摂食量低下と脂肪利用増加を起こし、1日一回連日投与することで体重および血糖値を12日目まで低下させた。一方、機能的レプチン欠損ob/obマウス⁵⁾ではGIPFA-085は効果がなかった。
• GIPFA-085は摂食・代謝の司令塔である視床下部弓状核⁶⁾ proopiomelanocortin(POMC)神経⁷⁾を直接活性化し、その際レプチンと協働作用を発揮した。
• 本研究結果によって、GIPFA-085はレプチン分泌を引き起こし、レプチンとの協働作用により弓状核POMC神経を活性化させ、摂食抑制と体重低下を起こし、血糖を制御して、過食・肥満・糖尿病を改善することを明らかにした。
• 本研究の意義として、(1)GIPの食欲抑制、肥満改善作用を明らかにし、(2)GIP受容体作動薬による新規インクレチン治療を確立し、(3)近く肥満を適応として承認が予想されるGIP/GLP-1二重受容体作動薬の治療の根拠を与える。

詳しい研究内容について

GIPは過食・肥満・糖尿病を改善することを解明：
　　レプチン-満腹神経系を活性化する新規インクレチン治療の確立

論文情報

• 雑誌名：Diabetes Obesity and Metabolism
• 論文名：Glucose-dependent insulinotropic polypeptide counteracts diet-induced obesity along with reduced feeding, elevated plasma leptin and activation of leptin-responsive and proopiomelanocortin neurons in the arcuate nucleus.
• 著　者：Wanxin Han ^1,2, Lei Wang ^1,2 , Kento Ohbayashi ³, Masakazu Takeuchi ⁴, Libbey O'Farrell ⁴, Tamer Coskun ⁴, Yermek Rakhat ^1,2 , Daisuke Yabe ^1,2,5, Yusaku Iwasaki ³, Yutaka Seino ¹ and Toshihiko Yada ^1,2, †
• 所　属：¹関西電力医学研究所関係者、²岐阜大学関係者、³京都府立大学関係者、⁴ Eli Lilly社関係者、
  　　　　⁵岐阜大学高等研究院 One Medicineトランスレーショナルリサーチセンター関係者
• DOI番号：10.1111/dom.15001
• 論文公開URL：https://dom-pubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/dom.15001

用語解説

• 1) インクレチン:
  食後に腸から分泌され、膵に作用してグルコース誘発インスリン分泌を促進するホルモン。代表的なものがGLP-1 とGIPである。
• 2) 受容体作動薬:
  GLP-1とGIPは、生体の分解酵素で速やかに切断されるため、分解酵素耐性の分子修飾をした長寿命の受容体作動分子のGLP-1受容体作動薬、GIP受容体作動薬が作られている。
• 3) Diet-induced obese(DIO)マウス:
  高脂肪食を与えて肥満にしたマウス。ヒト肥満の多くは、生活習慣特に食事により誘導されると考えられ、その適切なマウスモデルである。
• 4) レプチン:
  脂肪細胞から分泌されるホルモンをアディポカインと呼ぶが、レプチンはその中で最初に発見され、最も重要なものの1つ。脂肪細胞から分泌されたレプチンは、摂食を抑制し、エネルギー消費を亢進し、これらの結果体重を低下させる。体重調節の主役であり、健常者では体重が増加しても元に戻るのはレプチンの働きによる：体重増加に伴う脂肪細胞の増加により、レプチン分泌が増加し、摂食抑制とエネルギー消費亢進が高まり体重が元に戻る。
• 5) ob/obマウス:
  レプチン(ob)遺伝子の変異により、機能のあるレプチンが作れないマウス。著明な過食と肥満を呈する。
• 6) 弓状核:
  視床下部のなかで真っ先に全身代謝情報を感知する領域であり、一次摂食代謝中枢とも呼ばれる。シナプス神経伝達により二次中枢に情報を送る。
• 7) POMC神経:
  弓状核に存在し、神経ペプチドProopiomelanocortin (POMC)を産生する神経細胞。この神経の活性化は、強力な摂食抑制を起こし、また交感神経を介して末梢に情報を送りエネルギー消費亢進・体重低下・血糖値低下を起こす。レプチンはこの神経を標的として、中枢性の摂食・体重・血糖低下作用を発揮すると考えられている。