国立大学法人東海国立大学機構岐阜大学応用生物科学部の海老原章郎教授、自然科学技術研究科生命科学・化学専攻の杉原大揮さんらの研究グループは、香川大学、重井医学研究所、バングラデシュ・ダッカ大学との国際共同研究で、膵臓がんの進展に関与するタンパク質・（プロ）レニン受容体^注１）の作用部位をタンパク質構造予測人工知能（AI）ツールで推定しました。
　研究グループはこれまでに、受容体細胞外領域上の特定領域2カ所に対する抗体^注２）がヒト膵臓がん細胞の増殖抑制を示すこと、特定領域の一つに対するモノクローナル抗体がWntシグナル伝達^注３）の抑制を介して実験動物でのヒト膵臓がんの進展抑制を示すことを明らかにしていました。しかしそれら特定領域の機能的な意味は未解明のままでした（図1A）。本研究では、2021年に公開された高正確な立体構造予測AIツールAlphaFold2を用いて（プロ）レニン受容体の立体構造モデルを独自に構築しました。解析の結果、膵臓がん進展に関与する上記特定領域と柔軟な構造を特徴とする天然変性領域^注４）から形成される溝が受容体表面に存在することを突き止め、この溝がWntシグナル関連タンパク質との相互作用部位として機能すると提案しました（図1B）。本研究は、（プロ）レニン受容体の多機能性を生むメカニズムの理解や、がんを含む疾病に対する新たな治療法の開発に役立つものと期待されます。
　本研究成果は、2022年12月9日に日本高血圧学会の欧文誌Hypertension Researchで発表されました。

発表のポイント

• 研究グループはこれまでに、（プロ）レニン受容体[(P)RR]というタンパク質の特定領域2カ所に対する抗体がヒト膵臓がん細胞の増殖抑制を示すことを報告していました。
• タンパク質構造予測人工知能（AI）ツールによって(P)RRの立体構造モデルを構築し、上記2領域と天然変性領域（本来の性質として柔軟な構造をもつ領域）で構成される手のような形状の溝が受容体表面に存在することを明らかにしました。
• この溝を作用部位として、(P)RRは相互作用タンパク質を結合・係留する足場タンパク質（scaffold protein）として機能すると提案しました。
• 本研究は(P)RRの多機能性を生むメカニズムの理解や、がんを含む疾病に対する新たな治療法の開発に役立つものと期待されます。

詳しい研究内容について

膵臓がんの進展に関与するタンパク質・(プロ)レニン受容体の作用部位をAIで推定
　　～多機能性の鍵となる分子間相互作用の特徴を世界で初めて説明～

論文情報

• 雑誌名：Hypertension Research
• 論文名：Mapping the protein binding site of the (pro)renin receptor using in silico 3D structural analysis
• 著　者：Akio Ebihara, Daiki Sugihara, Makoto Matsuyama, Chiharu Suzuki-Nakagawa, A.H.M. Nurun Nabi, Tsutomu Nakagawa, Akira Nishiyama, and Fumiaki Suzuki
• DOI番号：10.1038/s41440-022-01094-w
• 論文公開URL： https://www.nature.com/articles/s41440-022-01094-w

用語解説

• 1) （プロ）レニン受容体:
  血圧調節酵素レニンとその前駆体プロレニンに結合する一回膜貫通タンパク質として発見された。その後の研究により、細胞の分化・増殖ならびにがんの進展に関与するWntシグナル関連タンパク質や、細胞小胞の酸性化に寄与するV-ATPase複合体因子など、様々なタンパク質分子との相互作用が報告されている。
• 2) 抗体:
  免疫反応を引き起こす外来物質（抗原）を認識し結合するタンパク質。モノクローナル抗体とは均一な1種類の抗体で構成され、抗原上の特定構造だけを認識し結合する抗体を指す。抗原が体内で作用するより前に抗体が結合すると、その抗原を無力化することが可能となり、そのような抗体は中和抗体と呼ばれる。本研究では受容体の特定領域に対する抗体に着目しているが、Wntシグナル伝達より先にその抗体が受容体に結合すると、Wntシグナル関連タンパク質が受容体に作用できなくなると考えられる。
• 3) Wntシグナル伝達:
  細胞の分化・増殖に重要な役割を果たすシグナル伝達経路で、Wntシグナル伝達機構の異常によりがんを含む様々な疾病を発症する。Wntと呼ばれる分泌タンパク質が細胞膜に存在する受容体タンパク質（本文ではWntシグナル関連タンパク質と標記）と結合し、Wntシグナルを細胞内に伝える。
• 4) 天然変性領域:
  生理的条件において明確なおりたたみ構造を形成していないタンパク質の部分（領域）。本来の性質として柔軟な構造をもち、結合分子に応じて自身の形を変えて相互作用することが知られている。ヒトのタンパク質において天然変性領域に含まれるアミノ酸残基の割合は35～50%であると推定されている。